&nfa被认为是血管生成的关键调节剂，血管生成是指从已有的血管中形成新的血管，如肿瘤血管生成。vegf a的产生受到转录因子如hif1缺氧诱导因子1或致癌基因的调控。它的促血管生成活性是由vegf受体的激活介导的vegfr1，vegf2，该受体可在内皮细胞、肿瘤细胞和部分免疫细胞上表达

&nfa在支持肿瘤进展方面具有双重功能:一是诱导血管形成，二是作为免疫抑制因子。免疫系统已成为控制肿瘤生长的关键因素。cd8+t淋巴细胞是由成熟树突状细胞提呈肿瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解肿瘤细胞。

然而，肿瘤发展出不同的逃脱机制来逃避免疫系统，如调节性t细胞tregs的发展或诱导t细胞衰竭。不同的研究强调了vegfa对这种基于t细胞的免疫抑制的直接或间接影响。本文就抗血管生成药物的免疫调节作用作一综述。

调节性t 细胞

&ns 通过调节效应 t 细胞功能在免疫稳态中发挥关键作用。tregs 的比例在荷瘤小鼠和癌症患者中增加，并且通常与较差的总体存活率有关。在癌症患者中观察到恶性积液中的 vegfa与 treg 的积累之间存在相关性，这表明 vegfa 对treg 的潜在作用。一项荟萃分析还显示，vegfa表达与肝细胞癌h中的肿瘤内 treg 呈正相关。因此，vegfa 以直接或间接依赖的方式与肿瘤微环境中调节性 t细胞的诱导和维持有关。

&nfa对调节性 t细胞的间接诱导

&ns 的积累可以通过不同的机制发生，例如预先存在的 tregs 的扩增或传统的 cd4 + t 细胞转化为 tregs。未成熟的树突细胞dc可以在荷瘤啮齿动物中以tgfβ依赖性方式诱导tregs 增殖。一项初步研究表明，肿瘤细胞系衍生的vegfa在早期影响造血祖细胞hpc的发育，导致dc 分化和成熟受损。dc 分化的抑制是由 vegfr2 介导的。在小鼠模型中， hpcs上vegfa与vegfr1结合阻断了nfkb活化从而阻断dc成熟。在癌症患者中，血浆增加的vegfa 水平与外周血中未成熟dc 的存在相关。成熟 dc 的减少与癌症患者外周血中髓源性抑制细胞dsc的增加有关。dsc，特别是gr1+cd11b+cd115+单核细胞dsc也可以通过分泌il10和tgfb或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌症患者中产生肿瘤特异性treg 。在小鼠和卵巢癌患者中，vegfa也以vegf2依赖的方式参与dsc的增加。vegfa激活jak2 stat3通路促进dsc的循环积累。肿瘤中vegfr2+dsc的积累导致预后不良。因此，vegfa可以同时作用于dc成熟和肿瘤宿主的dsc。这些产生免疫抑制因子如tgf的积累。此外，在舒尼替尼一种靶向vegfr的酪氨酸激酶抑制剂治疗期间，已观察到转移性肾细胞癌患者中dsc下降和tregs下降之间的相关性，表明dsc和tregs之间存在联系。

&nfa直接促进调节性 t细胞增殖

最近不同的研究强调了在荷瘤小鼠和癌症患者中表达 vegfr2 的 treg 群体。在结直肠癌小鼠模型中，我们观察到一部分激活的/记忆性 treg 表达 vegfr2，并且 vegfa 以 vegfr2 依赖性方式诱导 treg 增殖。在人类中，铃木等人表明 vegfr2 由人 foxp3hightregs选择性表达，但不在 foxp3lotregs 上表达，可能具有更强的抑制功能。浸润肿瘤的cd45rafoxp3+cd4+tregs亚群也被报道在晚期胃癌患者中表达vegfr2，在这种情况下，vegfa增