预计元旦前给结尾做大修并且完结，新书应该会在一月初开

&nfr基因的激活突变发生在1020的白人和至少50的亚洲非小细胞肺癌nsclc患者中。两个突变，外显子19缺失和外显子21的单个氨基酸替换l858r，通常被称为“经典的”表皮生长因子受体突变，合计约占观察到的非小细胞肺癌表皮生长因子受体突变的85，并赋予对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂egfri的敏感性增加。罕见突变约占非小细胞肺癌基因突变的15，包括egfr基因1825外显子的点突变、缺失和插入。尽管是低频率的突变，但考虑到肺癌的总体发病率很高，估计每年有超过3万名nsclc患者的新诊断将包含罕见的egfr突变。

&nfr突变的生物学并评估当前治疗方案的有效性是至关重要的。理解罕见egfr突变与经典egfr突变在生物学上的差异的一个障碍是缺乏患者来源的含有内源性罕见egfr突变的nsclc细胞系模型。因此，许多临床前研究依赖于罕见的egfr突变体在模型细胞系中的外源性表达，如小鼠prob细胞系ba/f3和小鼠成纤维细胞系nih3t3。尽管有这些局限性，结构和临床前数据已经被用来预测不同egfri对特定的罕见egfr突变的疗效。

然而，很少有临床试验能系统而有力地评估egfri对携带罕见egfr突变的非小细胞肺癌患者的疗效。由于临床数据的缺乏，该领域在很大程度上依赖于临床试验和病例系列的汇总后分析来评估egfri在这组不同类型的患者中的反应。例如，2018年，fda批准了第二代egfri afati719x罕见的egfr点突变，这是基于对三项临床试验xlong 2、xlong 3和xlong 6的汇集分析得出的证据。在接下来的章节中，我们将描述罕见的egfr突变的结构特征，并详细阐述携带这种罕见的egfr突变的患者的egfri反应的临床前和临床证据。

图片

&nfr突变

图片

&nfr 18外显子突变

e709x和18外显子的缺失

图片

临床前数据

&nbayashi等人在ba/f3和nih3t3细胞中表达e709k和dele709t710sd。表达e709x突变的ba/f3细胞在没有il3的情况下生长，而表达突变结构的nih3t3细胞在病灶形成实验中形成病灶，表明这些突变是致癌驱动因素。为了检测这些突变的egfri敏感性，作者使用7种不同的egfri对ba/f3细胞进行了剂量反应实验；第一代抑制剂fititiitisirticiletib。他们发现e709k和dele709t710sd对fitisirtib的敏感性明显低于表达ex19del的ba/f3细胞，其中dele709t710sd对这些抑制剂的抗药性最强。

然而，e709k和dele709t710sd对第二代抑制剂afatib和neratib的敏感性与ex19del相当。同时，对表达e709k、dele709t710sd和ex19del的hek293细胞进行esternt分析，结果表明，经阿法替尼和奈拉替尼处理后，各细胞系egfr的酪氨酸磷酸化均受到抑制。相反，只有ex19del在相同剂量的fitisirtifri与第一代或第三代抑制剂相比，对罕见的e709x和外显子18缺失突变的egfr有最大的亲和力。

临床数据

&nfr外显子18突变的非小细胞肺癌患者预后的试验结果。由于e709x替换和外显子18缺失突变的发生率很低，人们对这些突变对egfri的临床反应