管外显子19插入突变的确切序列存在细微差别，但对3d结构有两个保守的影响：将6个残基序列添加到连接β3链和αc螺旋的环中图3，以及t egfr中β3链的最后2个残基e746和l747的改变。由于该环在t egfr的结构中是灵活的，所以插入6残基序列可能具有很好的耐受性。插入6残基序列后，氨基酸的移动改变了e746残基的同一性，也可能没有什么结构影响，因为它暴露在激酶的表面。相比之下，l747残基参与了一个重要的疏水核心，稳定了激酶结构域的非活性形式。he等人报告了11例含有第19外显子插入的患者，在每个患者中，插入的共同影响是t egfr中747位亮氨酸残基的同一性被改变为该位置的脯氨酸残基l747p。据预测，l747p不利于这种疏水核心的形成，从而导致egfr的结构性激活；这一机制类似于l858r替代的机制，l858r替代位于疏水核心中与l747紧邻的位置。为了评估外显子19插入突变对egfri的敏感性，他们在ba/f3细胞中表达2种不同的外显子19插入片段i744k745skipvai和k745e746stpvaik。剂量反应实验表明，与表达ex19del的ba/f3s相比，这些外显子19的插入对吉非替尼和阿法替尼的敏感性相似。表达外显子19插入的nih3t3细胞的esternt分析显示，吉非替尼或阿法替尼处理后egfr磷酸化缺失，与ex19del表达细胞中观察到的情况相似。

这一数据导致作者得出结论，外显子19插入突变是egfri敏感的，并建议携带这些突变的nsclc患者应该接受egfri治疗。

临床数据

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&nfr 20外显子突变图片图片

&nfr突变的非小细胞肺癌患者的egfri的临床试验。临床研究显示，在这组支持临床前观察的不同类型的突变中，不同类型的外显子20插入的egfri敏感性有显著差异。大多数携带egfr外显子20插入的nsclc患者对第一代和第二代egfri具有耐药性，报告的应答率在027之间。然而，正如体外药物结合的结构数据和动力学分析所预测的那样，发生在编码αc螺旋的egfr基因部分的插入，而不是发生在紧随其后的环内的插入，是规则的例外。多份报告显示，携带a763y764sfqea插入的患者对厄洛替尼有部分反应，这种插入对第一代egfri的敏感性与经典egfr突变相似。虽然目前获得许可的egfri还没有显示出对其他egfr外显子20插入的患者有任何显著的益处，但新兴的egfri包括poziotitib正在临床开发中，对这一亚群的nsclc患者具有很好的活性。我们其他地方的实验室最近对这些药物的更多细节进行了深入的审查。

虽然s768i突变可以单独发生，但更常见的情况是，s768i与egfr中的其他点突变共存，形成复杂的突变，这可能会混淆对临床数据的解释。例如，在对s768i突变患者的多个案例研究中，报告了对第一代egfri反应的巨大差异，从无反应和进行性疾病到良好的部分反应和中等敏感性。leventakos等人强调了反应耐久性的异质性。报道了9例s768i单独突变或s768i/g719x或s768i/l858r复合突变的患者的330个月的无症状生存时间。这些突变的低频率和共同出现的egfr点突变的变异对剖析临床数据中这些不一致的原因是一个巨大的挑战。有趣的是，chiu等人观察到与单一s768i点突变相比，s768i/g719x复合突变对第一代egfri治疗更敏感，s768i复合突变的rr为50n10，单一s768i突变的rr为33n7。临床前数据